Vía hacia una terapia génica contra la fibrosis pulmonar asociada al envejecimiento

Un equipo de investigadores españoles, liderado por María Blasco, abre una vía hacia una futura terapia génica contra la fibrosis pulmonar asociada al envejecimiento.

La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad sin tratamiento y potencialmente letal asociada a ciertas mutaciones y también al envejecimiento. El Grupo de Telómeros y Telomerasa del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ya desarrolló una terapia eficaz en ratones con fibrosis debida a fallos genéticos.

Ahora, demuestran que esa misma cura funciona en ratones -y sin efectos secundarios- en los que la fibrosis aparece solo porque envejecen; los resultados se publican en Journal of Cell Biology.

En la fibrosis, el tejido pulmonar no se regenera porque las células responsables de hacerlo tienen dañados sus telómeros, los extremos de los cromosomas; el nuevo trabajo presenta una terapia génica que activa la enzima que repara los telómeros.

«Si pensamos en humanos, nuestro resultado apunta a la posibilidad de crear una terapia capaz de prevenir el desarrollo de la fibrosis pulmonar asociada al envejecimiento en cualquier paciente«, afirma María Blasco, directora del estudio y del CNIO.

Fibrosis pulmonar, una combinación de genética y ambiente

En la fibrosis pulmonar, el tejido del pulmón desarrolla cicatrices y se vuelve rígido, lo que provoca una pérdida progresiva de la capacidad respiratoria, recuerda el CNIO en una nota.

Su causa se atribuye a una combinación de genética y ambiente: los tóxicos ambientales juegan un papel importante, pero para que se manifieste debe haber, además, una causa genética o el envejecimiento asociado al paso de los años.

El grupo del CNIO ya demostró en trabajos anteriores que esta causa genética está en el mal funcionamiento de los telómeros, estructuras que, a modo de capuchones, protegen la integridad de los cromosomas presentes en todas las células.

En 2015 crearon un modelo animal para fibrosis pulmonar, un ratón que, entre otros rasgos, carecía del gen de la telomerasa (la enzima responsable de reparar los extremos de los cromosomas, donde están los telómeros).

En estos animales, las células responsables de regenerar el tejido pulmonar, llamadas neumocitos alveolares tipo II, acaban muriendo por la disfunción de sus telómeros. El ratón desarrolla entonces una agresiva fibrosis, porque el epitelio de sus pulmones no puede renovarse periódicamente -esta regeneración es lo que mantiene el tejido sano-.

Este modelo animal sin el gen de la telomerasa reproduce bien lo que ocurre en pacientes cuya fibrosis se debe a mutaciones que afectan a los telómeros, pero estas personas son una minoría. En la gran mayoría nada apunta a una mutación específica, aunque sí hay un factor común a todos ellos: la edad avanzada.

Los telómeros también pueden perder su función por el mero proceso de envejecimiento. Estos se hacen un poco más cortos cada vez que la célula se divide; llega un punto, tras muchas divisiones celulares a lo largo de la vida del organismo, en que se acortan tanto que pierden la capacidad de proteger los cromosomas.

La célula lo interpreta como un error y deja de dividirse, con lo que el tejido no se regenera.

Una disfunción de los telómeros

En el trabajo que ahora se publica, los investigadores comprobaron que esta disfunción de los telómeros por el envejecimiento efectivamente se da en las células regeneradoras del tejido pulmonar, los neumocitos tipo II; encuentran así la causa molecular del vínculo entre envejecimiento y fibrosis pulmonar.

Además de regenerar el tejido, estas células fabrican y liberan un fluido que hace más fácil el trabajo mecánico del pulmón, el llamado surfactante pulmonar: si los neumocitos tipo II no se regeneran tampoco lo hace el surfactante y eso contribuye a que el pulmón se vuelva progresivamente rígido, fibrótico, explica Jesús Pérez-Gil, de la Universidad Complutense de Madrid, que ha colaborado en el trabajo.

En 2018 el grupo del CNIO desarrolló una terapia génica capaz de curar la fibrosis que desarrollaban ratones sin el gen de la telomerasa; se basa en revertir esta alteración genética, activando temporalmente la síntesis de la telomerasa.

A los ratones se les administró por vía intravenosa un virus cuya única función es llevar el gen de la telomerasa a los tejidos. Su efecto fue pasajero, pero bastó para lograr que los neumocitos tipo II tuvieran de nuevo telómeros largos y el tejido pulmonar volviese a regenerar.

Ahora han aplicado esta misma terapia a ratones que simplemente envejecen y también funciona.

En el estudio ha participado asimismo la Universidad Autónoma de Barcelona. EFE

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